370 Farmakolojik Tedavinin Esasları

Farmakolojik Tedavinin Esasları
Bu derste sigara bırakma tedavisinde etkinliği kanıtlanmış farmakolojik tedavi yöntemlerini değerlendirecek ve kullanım bilgilerini gözden geçireceğiz. Sigara bırakma tedavilerinde kullanılan ilk seçenek ve ikinci seçenek farmakolojik tedavi yöntemlerinin kullanım bilgileri ve dikkat edilmesi gereken noktaları gözden geçireceğiz. 
Ders boyunca değerlendireceğimiz, nikotin replasman tedavileri (NRT) ve nikotin dışı tedaviler aşağıda görülmektedir.

Nikotin Replasman Tedavisi (NRT)
Nikotin bandı
Nikotin nazal sprey (NNS)
Nikotin sakızı
Nikotin sublingual tablet
Nikotin pastil
Nikotin inhalatör
 
Nikotin İçermeyen Farmakoterapi:
Bupropion
Vareniklin
Rimonabant
Nikotin aşısı
Nortriptilin
Klonidin
///

Nikotin ReplasmanTedavisi (NRT)
Nikotin, öforiye yol açması açısından amfetamin, kokain veya opiadlarla karşılaştırılabilecek güçlü bir psikoaktif ilaçtır. Nikotinin merkezi sinir sistemi etkileri hem mutlak kan nikotin seviyesi hem de beyinde bulunan reseptörlerdeki ilaç konsantrasyonunun artış hızına bağlıdır. Nikotin yokluğunda içici hem nikotinin öforik etkilerinin yokluğunu yaşar, hem de yoksunluğuna ait semptomları. Sigarayı bırakma yöntemlerinden biri olan NRT’nin amacı, sigaranın kesilmesini izleyen dönemde ortaya çıkan nikotin yoksunluk semptomlarını ortadan kaldırmaktır. Böylece sigarayı bırakmak isteyen kişi yoksunluk semptomlarını daha az yaşar, psikolojik ve davranışsal boyutu ile mücadele edebilir. NRT nikotin bağımlılığı olduğu saptanan kişilere hekim kontrolünde uygulanmalıdır. Fagerström Testine göre 7 puan ve üzerinde alan bağımlıların sigarayı bırakırken nikotin yerine koyma tedavisinden yarar görmeleri mümkündür.  

Kişide yüksek veya orta derecede nikotin bağımlılığı saptanırsa, günde 15 adetten fazla sigara içiyorsa veya hafif derecede bağımlı olmasına rağmen sigarayı bırakmak için kullandığı diğer yöntemlerden fayda görmemişse NRT uygulanabilir. 

NRT ile vücuda verilen nikotin dozu sigara içimiyle alınan dozdan çok daha düşüktür. Bir sigara içiminden 10 dakika sonra ulaşılan plazma nikotin düzeyi 20-50 mg/L arasında, ortalama 35 mg/L’dır. Oysa NRT için kullanılan nikotin sakızları ve nazal spreylerle nikotin plazma seviyesi 6-8 mg/L, transdermal formlarda ise 12 mg/L düzeylerinde pik yapmaktadır.  

NRT amacıyla kullanılan ilaçlar genellikle 2-8 haftalık aralıklarla azaltılarak kesilir, bu azaltma sırasında nikotin yoksunluk semptomlarının da azalıyor olması önemlidir. Ancak bazı hastalarda özellikle NRT’yi nikotin sakızları ile alanlarda nikotin preparatlarını kullanma alışkanlığı devam etmektedir. NRT ile bir yıl sigarayı bırakmış kalma oranının %15-25 arasında değiştiği bildirilmektedir. 17.703 olguyu içeren NRT’nin çeşitli formlarının kullanıldığı 53 çalışmanın meta-analizinde, NRT’nin uzun dönemde (6-12 ay) sigarayı bırakmış kalma oranını iki kat artırdığı saptanmıştır. 

NRT’de günümüzde kullanılan nikotin formları, sakız, nazal sprey, oral inhaler ve transdermal bantdır. NRT formlarının bir arada kullanıldığı çalışmalar vardır. Bugün için genel olarak kombine kullanımda nikotin transdermal bant ile birlikte nikotin sakızı önerilir. NRT’de en sık kullanılan formlar nikotin sakızı ve banttır. Ülkemizde transdermal bant ve sakız formları bulunmaktadır.

ANIMSAYALIM: Kişide yüksek veya orta derecede nikotin bağımlılığı saptanırsa, günde 15 adetten fazla sigara içiyorsa veya hafif derecede bağımlı olmasına rağmen sigarayı bırakmak için kullandığı diğer yöntemlerden fayda görmemişse NRT uygulanır. 

NRT ile alınan nikotin dozu sigara içimiyle alınan dozdan çok daha düşüktür. NRT azaltılarak kesilir. NRT uzun dönemli sigarayı bırakma oranlarını iki kat artırır.

Gebe ve emziren kadınlara, 18 yaşından küçüklere, yeni miyokard infarktüsü geçirenlere, unstable angina ve aritmileri olanlara NRT uygulanmamalıdır
.
///
Nikotin Bandı 
Nikotin bandının 16 saat ve 24 saat vücuda yapışık kalan iki formu bulunur. Ülkemizde 24 saatlik formlar vardır ve bunlar üç farklı boyuttadır.  
   • 30 cm2’lik bantta 21 mg,  
   • 20 cm2’lik bantta 14 mg,  
   • 10 cm2’lik bantta 7 mg nikotin sağlanır.  
Bant vücuda saatte 1 mg nikotinin verilmesini sağlar, bu miktar sigaradan alınan nikotin miktarının yaklaşık yarısıdır.  
Sigaranın bırakılması aşamalarında 2-4 haftada bir doz azaltımı yapılarak, daha düşük dozda nikotin içeren banda geçilir ve tedavi 8-12 haftada sonlandırılır. Günde 15 adetten fazla sigara içenlerde 21 mg başlanması, bu dozda 4 hafta devam edilmesi, daha sonra 2’şer hafta süreyle sırayla 14 mg ve 7 mg olarak tedavinin 8 haftaya tamamlanması önerilmektedir. 10-15 adet/gün içenlerde düşük dozlarla başlanabilir.
 
Nikotin bantının kullanımı oldukça kolay olmakla birlikte dozun titre edilmesi mümkün değildir. 16 saatlik formların amacı, 24 saatlik formların kullanımı sırasında vücuda gecede verilmeye devam eden nikotinin neden olabileceği uykusuzluk, huzursuzluk gibi semptomları önlemektir. 16 saatlik nikotin bantları kişinin sigara içme profiline daha çok uymaktadır. Fakat 24 saatlik formları ile sürekli bir plazma düzeyi sağlandığı için sabah nikotin açlığı oluşmayacağı ve hastanın sigara içme isteğinin daha az olacağı düşünülmektedir. Yapılan çalışmalarda nikotin transdermal bantların her iki formu arasında anlamlı bir etkinlik farkı bulunamamıştır.
  
ANIMSAYALIM: Nikotin bandı vücuda sigaradan alınan nikotin miktarının yaklaşık yarısı kadar nikotin sağlar. Günlük içilen sigara sayısına uygun bir bant ile tedaviye başlanır, 2-4 haftada bir doz azaltımı yapılır ve tedavi 8-12 haftada sonlandırılır.

Nikotin bandı kullanırken ilk iki hafta içinde hiç sigara içmeyenlerin 6 ay sonunda sigarayı bırakmış kalma oranlarının daha yüksek olduğu gösterilmiştir. 40 yaş üstü olanların, erkeklerin, eşi veya arkadaşı ile yaşayanların, motivasyonu güçlü olanların nikotin bantları ile sigarayı bırakabilme oranının daha yüksek olduğu bildirilmiştir. İlk haftalarda üç veya daha çok sigara içenlerin uzun dönemde relaps olasılığının arttığı saptanmıştır.
  
Transdermal nikotin bant tedavisine ek olarak hangi davranışsal destek yöntemi kullanılırsa kullanılsın bırakma başarısı ikiye katlanır.  

Yediyüzyirmi dört sigara içicinin değerlendirildiği başka bir çalışmada, içiciler 21, 14, 7 mg’lık nikotin bantları veya plaseboyu 10 hafta kullanacak şekilde randomize edilmişlerdir. Uzun vadede (48- 62 aylık süreçte) sigarayı bırakmış kalma oranları 21 mg bant kullananlarda (%12.4 ) plasebo alanlardan ( %4.5) anlamlı derecede yüksek bulunmuş iken, 14 mg (%5.5) ve 7 mg’lık (%4.7) bant ile plasebo grubu (%4.5) arasında devamlı bırakma oranları açısından anlamlı farklılık saptanmamıştır. Bu bulgu 21 mg nikotin bant tedavisinin uzun dönemdeki etkinliğini desteklemektedir.   

ANIMSAYALIM: Transdermal nikotin bant tedavisine ek olarak hangi davranışsal destek yöntemi kullanılırsa kullanılsın bırakma başarısı ikiye katlanır. 21 mg nikotin bant tedavisinin uzun dönemdeki etkinliği gösterilmiştir.
///
Nikotin bandı önerdiğimiz hastalara neler söyleyelim?  
Kullanım şekli 
Transdermal bant sabahleyin kuru, temiz ve kılsız deriye (genellikle gövdenin üst kısmına, omuz etrafına ve üst kol bölgesine) yapıştırılıp, 20 saniye kadar üzerine parmakla basılarak vücuda tam teması sağlanır. Her gün farklı bir bölgeye yapıştırılarak (örneğin sırasıyla; sağ omuz başı, sol omuz başı, sağ üst kol, sol üst kol) ancak dört gün sonra tekrar aynı yere yapıştırılması önerilir. Böylece deride oluşabilecek irritasyon eritem gibi yan etkilerin sıklığı azalır.  

Yan etkiler ve dikkat edilmesi gereken noktalar
Bantların yan etkileri genellikle hafif ve geçicidir, nadiren tedavinin kesilmesine neden olur. Uygulama yerinde oluşabilecek deri reaksiyonlarının yanı sıra, ürtiker, baş ağrısı, aritmi, taşikardi, bulantı, hafif vertigo, sersemlik, kas ağrıları, uykusuzluk, soğuk algınlığı benzeri semptomlar, bulantı, nadir olarak karın ağrısı, dispepsi, öksürük, anormal rüya görme, artrit, anksiyete, emosyonel değişiklikler, kabızlık ya da diyare, eklem ve sırt ağrısı ortaya çıkabilir. Olguların %10-20’sinde hafif deri reaksiyonlarının oluşabildiği, ancak %1,5-2 olguda tedavinin kesilmesi gerekecek kadar ciddi ve persistan cilt irritasyonu ortaya çıktığı bildirilmiştir. Tedavinin kesilmesini gerektirecek kontrendikasyonlar ciddi deri reaksiyonları, nikotin bantlarına karşı gelişen aşırı duyarlılık reaksiyonlarıdır. Ayrıca gebelerde ve süt emziren kadınlarda NRT kullanımı konusunda çok dikkatli olunması gereklidir.
NRT sırasında sigara içilmemelidir.  
 
Kardiyak hastalık öyküsü olanlarda NRT önerirken nelere dikkat etmeliyiz, hatırlayalım.

Aktif yada son bir ay içinde miyokard infarktüsü geçirenlerde, unstable angina ve aritmileri olanlarda nikotin band ve diğer nikotin replasman tedavileri uygulanmamalıdır. Karaciğer ve böbrek yetmezliği, hipertroidi, hipertansiyon, tip I diyabet, feokromasitoma ve kalp yetmezliği olanlarda nikotin replasman tedavisi kullanımı sırasında çok dikkatli olunması gerekmektedir.

ANIMSAYALIM: NRT sırasında sigara içilmemelidir. Bantların yan etkileri genellikle hafif ve geçicidir. Ayrıca gebelerde ve süt emziren kadınlarda, aktif ya da son bir ay içinde miyokard infarktüsü geçirenlerde, unstable angina ve aritmileri olanlarda nikotin band ve diğer nikotin replasman tedavileri uygulanmamalıdır.

/// 
Nikotin Sakızı 

Nikotin sakızlarının 2 mg ve 4 mg’lık formları vardır. Türkiye'de 2 mg'lık formu ticari olarak satılmaktadır. Sakız formlarının biyoyararlanımları sınırlıdır. 2 mg’lık sakız ile 0.9 mg nikotin alınırken, 4 mg’lık sakız ile 1.2 mg nikotin alınır. Sakızlarda bulunan nikotin, çiğneme sırasında ağız mukozasından emilir. 
 
Emilimin iyi olabilmesi için ağızın pH’sı ve çiğneme tekniği önemlidir. Alkali ortamda nikotin absorbsiyonu daha iyi olduğu için sakızlara bikarbonat eklenmiştir. Sakızın yavaş çiğnenmesi önerilmektedir, çünkü hızlı çiğnenmesi aşırı tükürük salgısına ve gastrointestinal sistem yan etkilerine yol açar. Çiğneme esnasında herhangi bir şey yenilip içilmemelidir. Nikotin sakız tedavisini kullanan kişi, sigara içme isteği ortaya çıktığı zaman, nikotin tadını hissedene kadar sakızı 5-10 kez çiğneyip sonra bir kaç dakika yanak mukozasında bekletmelidir, bu dönemde mukozadan emilim olacaktır. Daha sonra mukozanın başka bir bölgesinde aynı işlemi tekrarlayarak nikotin emilimini artırabilir.  

Yaklaşık 20-30 dakika çiğnenen 2 mg’lık bir nikotin sakızı ile 0.8-1.0 mg nikotin, 4 mg’lık sakızla 1.2-1.4 mg nikotin emilir. Gün boyunca bu işlemi tekrarlayan kişiler, sigara içenlerin nikotin plazma konsantrasyonunun 1/3 (2 mg’lık sakız kullananlarda) ile 2/3’üne (4 mg’lık sakız kullananlar) erişirler. Sakız çiğnendikten 20-30 dakika sonra plazma pik değerine ulaşır. Sakızlar, düzenli kan nikotin düzeyi sağlayamadığından, çiğneme sıklığı ve miktarını genellikle kişiler kendi ihtiyaçlarına göre belirlemektedir. İki sakız arasında en az yarım saat ara bırakılmalıdır. Nikotin sakızının, banda göre bir avantajı kişinin sigara içme isteği oluştuğu zaman kullanılmasıdır. Oysa bant ile sabit bir doz alınmakta ve bu doz isteğe göre azaltılamamaktadır.
 
Nikotin sakızı kullanan hastalarımızın dikkat etmesi gereken noktalar 
Nikotin sakızı kullanarak sigarayı bırakmayı amaçlayanların günde 10-15 sakızı çiğnemesi amaçlanırken yapılan çalışmalarda bu miktarın çok daha azının tüketildiği saptanmıştır. Nikotin sakızı kullanarak sigarayı bırakacak olan kişilere genellikle önerilen yöntem, sigara içimini tamamen durdurması ve düzenli olarak (sabah uyandıktan 8-10 saat sonrasına kadar her saat) sakızı çiğnemesidir.
Fagerström Testine göre orta ve düşük bağımlılığı olanlarda 2 mg’lık sakızlarla, yüksek bağımlılığı olanlarda 4 mg’lık sakızlarla tedavinin başlanması önerilir. Günde 25 adetten az sigara içenlerde 2 mg’lık formun, günde 25 adet ve daha fazla sigara içenlerde 4 mg’lık formun, günde en fazla 24 adet çiğnenmesi önerilmektedir. Nikotin sakız tedavisinin 8-12 hafta kullanılması yeterlidir, ancak gerektiğinde bu süre uzatılabilir. Birçok çalışmada tedavinin en az 6-12 hafta bazen bir yıla kadar devam ettiği görülmüştür. Sigarayı bu yöntemle bırakan olguların %10’unun bir yıldan daha uzun süre sakız çiğnemeye devam ettiği bilinmektedir. Nikotin sakızlarının yan etkileri, ağız, boğaz ve midede nikotin yutulmasına bağlı olarak ortaya çıkan bulantı, kusma, hazımsızlık, hıçkırık bazı geçici hafif semptomlardır.   

ANIMSAYALIM: Nikotin sakızının, banda göre bir avantajı kişinin sigara içme isteği oluştuğu zaman kullanılmasıdır. Sakızın düzenli olarak her saat çiğnenmesi ve günde 10-15 sakızı çiğnenmesi önerilir. 8-12 hafta kullanım yeterlidir
///  
Nikotin replasman tedavisini kısaca gözden geçirelim
Nikotin yerine koyma tedavisinin süresi kullanılan ilaç formuna göre farklılık göstermekle birlikte 3 ile 12 ay arasında değişebilir. Tedavi sırasında sigara içiminin tamamen bırakılması gerekir. NRT ile birlikte sigara içmeye devam edenlerde solgunluk, terleme, bulantı, tükürük artışı, sersemlik, kusma, karın ağrısı ve diyare, baş ağrısı, işitme ve görme bozukluğu, tremor ve konvülziyonlar gibi yan etkiler görülebilir. Başlangıçta herhangi bir NRT seçilebilir. Tedavi başarısızlığında ya da nikotin yoksunluk belirtileri yeterince kontrol altına alınamadığında, kombine tedavi kullanılabilir. En çok tercih edilen, bant ve sakız kombinasyonudur. Bu kombinasyonda sakızın 2 mg’lık formunun kullanılması tercih edilmektedir. 

NRT’nin kullanılmaması gereken durumlar   
Lütfen Dikkat: Gebelik, emzirme dönemi, 18 yaş altı, son 6 hafta içinde geçirilmiş akut miyokard infarktüsü, unstabil anjina pektoris, aritmilerdir. Ayrıca bant formu, psöriazis ve egzema gibi inatçı deri hastalığı olanlarda önerilmemektedir.

Nikotin replasmanının bilinen kardiyovasküler hastalığı olan poliklinik hastalarında bile güvenli bir tedavi metodu olduğu bildirilmektedir.  

NRT ile eşzamanlı olarak sigara içme genellikle önerilmemektedir. Fakat, nikotin replasman tedavisi ile ilişkili artmış kardiyak toksisite konusunun gerçek olmadığı görülmektedir.
 
Nikotin replasmanının trombosit aktivasyonuna etkisi yoktur ve kalp hızı ile kan basıncına etkisi minimaldir. Nikotin bandının yardımı ile sigarayı azaltma treadmill egzersiz süresini anlamlı olarak düzeltmekte, egzersiz talyum perfüzyon testi ile ölçülen egzersizin indüklediği miyokardiyal iskeminin yaygınlığını azaltmaktadır.

///
Diğer NRT Yöntemleri
Nikotin bandı ve nikotin sakızı dışındaki nikotin replasman tedavi yöntemleri; nasal sprey, inhaler ve sublingual tablet ve nikotin pastildir. Bu 4 NRT formu ülkemizde ticari olarak satılmamaktadır.


Nikotin Nazal Sprey  

Nikotin nazal sprey (NNS), her püskürtmede 0.5 mg nikotin veren pompa şeklindeki nikotin tedavi formudur. Her burun deliğine birer kez püskürtülür ve her defasında 1 mg alınması amaçlanır. Saatte 1-2 doz, azami 5 doz önerilmektedir. Nikotin nazal sprey, nikotinin vücuda en hızlı alınış şeklidir ve bu nedenle farmakokinetik profili sigaranınkine benzer. Hızla emildikten sonra yaklaşık 10 dakika içinde pik plazma konsantrasyonuna ulaşır. Tek seferde, 1 mg nikotinin alınmasını izleyen 5-10 dakika içinde, plazma nikotin seviyesi ortalama 16 ng/mL’ye ulaşır. 

NNS’in yüksek bağımlılığı olan olgular için uygun nikotin yerine koyma tedavisi olduğu düşünülmektedir. Önerilen doz 10-40 paf/gündür. Tedavi süresi 3-12 ay arası değişmektedir. Nikotin nazal spreyin yan etkisi mukozal irritasyona bağlı nazal sekresyonlarda artış, mukozada konjesyon, gözlerde yaşarma, öksürük, burun çekme ve aksırıktır. Ancak bu semptomların bir çoğu birkaç günlük kullanımdan sonra azalmaktadır. Önerilen doz her burun deliğine saatte bir kez nazal spreyi fışkırtmaktır.
 
ANIMSAYALIM: Nikotin nazal sprey, nikotinin vücuda en hızlı alınış şeklidir ve farmakokinetik profili sigaranınkine benzer. Sigarayı bir yıl bırakmış kalma oranı plasebo ile benzerdir. Yüksek bağımlılığı olanlar için uygun bir NRT olabilir. Tedavi süresi 3-12 ay ve önerilen doz 10-40 paf/gündür.  

Nikotin sublingual tablet
Nikotinin dilaltı tablet formunda, 2 mg’lık tabletler dilaltında çözünmekte ancak oral mukozanın her tarafından emilebilmektedir. Etkinliğin iyi olabilmesi için her saat bir tablet kullanılması önerilmektedir. Tabletler 20 dakika kullanıldıktan sonra atılmalıdır.

Nikotin pastil 
Nikotin pastillerinin 1mg, 2 mg ve 4 mg’lık formları mevcuttur. Pastilin ağzın içinde çevirilerek yavaş yavaş çözülmesi sağlanmaktadır. Pastil 30 dakikalık bir kullanımdan sonra atılmalıdır. Amaçlanan saatte bir pastil, günde 15 ve üstü pastil kullanılmasıdır. 
 
Nikotin inhalatör
 
Nikotin inhalatör, inhalasyon kartuşlarından oluşur. Her inhalatör kartuşu 10 mg nikotin içermekte ve her kullanışta 1.5-2.0 mg nikotini dışarıya bırakmaktadır. Bir inhalasyon ile 13 mcg nikotin alınmaktadır. Etkin bir kullanım için 6 inhalatör kartuşu/gün tüketilmesi önerilmektedir. İsmi inhalatör olmakla birlikte gerçekte bu ilaç ile akciğerlere nikotin ulaşmamakta, fakat oral mukozada depolanarak absorbe olmaktadır. Yeterli serum seviyesinin oluşabilmesi için inhalatörün her saat 20 dakika kullanılması önerilir. İnhalatör 3 kez 20 dakika kullanıldıktan sonra kartuşu değiştirilmelidir.
Nikotin inhalatör sigara ağızlığına benzer şekilde olduğu için sigara ile ilgili el ve ağız alışkanlığının yerini doldurması açısından yararlı olabilir. Nikotin inhalatör kullanarak sigarayı bir yıl bırakmış kalma oranı %15 olarak bulunmuştur. Nikotin inhalatör kullanımının yan etkileri, ağız ve boğaz irritasyonu ile öksürüktür. Günde en az dört inhalatör kullanılması (4-10 inhaler/gün) ve bu tedaviye 3 ay devam edilmesi, bunu takip eden üç ayda dozun azaltılması önerilmektedir. Soğuk havalarda nikotin dumanının salınımının sağlanabilmesi için inhalatörün sıcak ortamda tutulması gerekmektedir.

///
Nikotin İçermeyen Farmakoterapiler

   • Bupropion 
   • Vareniklin
   • Rimonabant
   • Nikotin Aşısı
   • Nortriptilin
   • Klonidin

Nikotin içermeyen farmakoterapiyi hangi hastalarımıza önerelim?
Farmakoterapi sigarayı bırakmaya çalışan tüm bağımlılarda hekim gözetiminde uygulanabilir. Günde 15 adet ve daha fazla sigara içen ve/veya günün ilk 30 dakikası içinde sigara içmeye başlayan olgulara standart dozlarda farmakoterapi başlanmalıdır. Eğer kişinin günde içtiği sigara sayısı 10 adetten az ise bu olguda fiziksel bağımlılık boyutu değerlendirilmelidir; sigara içmediği zaman yoksunluk belirtileri nedeniyle zorlanıyorsa bu olgulara da tedavi başlanabilir. Nikotin yerine koyma tedavisinin diğer ilaçlar ile kombine kullanımı, yoksunluk semptomlarını yoğun olarak yaşayan olgularda tercih edilecek bir yöntem olabilir.

///
Bupropion
Bupropion (Zyban); nontrisiklik, aminoketon bir antidepressif ajan olmakla birlikte sigaranın bırakılma oranını plaseboya göre yükseltmekte ve nikotin replasman tedavileri ile birlikte kullanılmaktadır. Noradrenerjik ve dopaminerjik aktiviteye sahiptir. Norepinefrin ve dopaminin sinaptik geri alınımının zayıf bir inhibitörüdür. Nikotin yoksunluk belirtilerinin azalmasına neden olur. Depresyon öyküsü olan/olmayan olgularda eşit etkili olması, bu etkisinin antidepresan özelliğinden kaynaklanmadığını desteklemektedir.

Bupropion etkinlik çalışmaları
Sigarayı bırakmak isteyen 615 hastanın karşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, çift kör ve devamlı salınımlı bupropion (günde 2 defa 150 mg) ile plasebonun karşılaştırıldığı bir çalışmada, 7 haftalık tedavi süresi sonunda sigarayı bırakmış kalma oranı bupropion alan hastalarda (%44) plaseboya kıyasla anlamlı decerede yüksek bulunmuştur (%19). Birinci yıl sonunda sigarayı başarılı bir şekilde bırakan birçok kişi tekrar sigara içmeye başlamış olsa da uzun dönemde sigarayı bırakmış kalma oranı bupropion grubunda(%23) plaseboya göre anlamlı derecede yüksek saptanmıştır (% 12).
İkinci bir çalışmada sigarayı bırakmak isteyen 893 kişi 4 gruba randomize edilmiş. Birinci grup plasebo, ikinci grup bupropion (ilk 3 gün günde bir defa 150 mg sonra 60 gün boyunca günde iki defa 150 mg, sigarayı bırakmadan 1 hafta önce başlanmış), üçüncü grup transdermal nikotin (21 mg/gün sigarayı bırakma gününde başlanmış ve 6 hafta boyunca devam etmiş, sonra 14 mg/gün 1 hafta ve 7 mg/gün 1 hafta kullanılmış), dördüncü grupta ise yukarıdaki rejimlere uygun olarak bupropion ve nikotin birlikte kullanılmış. Dokuz haftalık tedavi ve 12 aylık izlem sonunda plasebo grubundaki ve nikotin monoterapi grubundaki hastaların %16’sı, bupropion monoterapi grubundaki hastaların %30’u ve bupropion ve nikotin grubundaki hastaların %35’i sigara içmeyi bırakmış, ancak bupropion kullanan iki grup arasındaki fark anlamlı bulunmamış. Kilo alma durumunun ise plasebo grubunda en fazla iken, bant ve bupropionu birlikte alan grupta en az olduğu belirlenmiştir.
Sonraki dönemde aynı tasarımda yapılan daha küçük bir çalışma, sigarayı bırakma oranını artırma konusunda nikotin ve bupropion kombinasyonunun tek başına nikotin replasmanından daha etkili olmadığını göstermiştir.
Bupropion ile yapılan 53 çalışmanın analizinde ilacın tek başına kullanıldığında kişinin sigara bırakma başarısını yaklaşık 2 kat artırdığı (OR=1.94, % 95 Güven Aralığı (CI): 1.72 - 2.19) gösterilmiştir.
Bupropion tedavisine NRT eklenmesi tedavi başarısını anlamlı oranda artırmamaktadır. İlacın uzun süreli kullanımında relaps önlemedeki etkinliği kanıtlanamamıştır. 

Bupropion kullanımını tarif ederken nelere dikkat edeceğiz?
Bupropionun 150 mg’lık tabletleri vardır ve tedavi bupropion 300mg/gün dozunda kullanılarak 8 hafta sürer ancak 6 ay kadar sürdürülebileceği bildirilmektedir.
Bupropion tedavisine sigara bırakılmadan önce başlanır, 
   • İlk 3 gün günde 1 kez 150 mg, 
   • 4. günden itibaren 300 mg (150 mg 2x1) dozunda ilaç kullanılarak, 
   • 7-14 gün içinde bir sürede hedef bırakma günü belirlenir. 
Tedavinin 7-14. günlerinde belirlenen bırakma gününde hasta sigarayı bırakır ve tedavi aynı dozda sürdürülür.
Sigaranın bırakılması aşamalarında 2-4 haftada bir doz azaltımı yapılarak, daha düşük dozda nikotin
Nikotin replasman tedavilerinin aksine, hastalar bupropion SR tedavisine sigarayı bırakmadan 1-2 hafta önce başlamalıdırlar. Sürekli tedavi için günde iki kez 150 mg bupropion SR 6 aya kadar sürekli alınmalıdır.


Bupropion kullanımının kontrendike olduğu durumlar ve sık görülen yan etkiler
Yan etkileri en sıklıkla baş ağrısı, uykusuzluk ve ağız kuruluğudur. Bupropion kullanımı konvülsiyon öyküsü, konvülsiyon eşiğini düşüren ilaç (alkol, nöroleptik) kullanım öyküsü, MSS travması, anoreksi ya da bulimia gibi yeme bozuklukları ve MAO inhibitörü kullanma öyküsü olanlarda kontrendikedir. Ciddi yoksunluk belirtileri olan ya da monoterapi ile başarı sağlanamayan olgularda NRT ve bupropion kombine kullanılabilir.
Bupropion genelde iyi tolere edilir fakat kuru ağıza ve uykusuzluğa yol açabilir. Konvülsiyon hastaların yaklaşık %0.1’inde olur. Bu risk özgeçmişinde epilepsi öyküsü olanlarda, anoreksiya nervozada ve bulimiada artar.

ANIMSAYALIM: Bupropion nontrisiklik, aminoketon bir antidepressif ajandır. Sigarayı bırakma ve bırakmış kalma oranını plaseboya göre belirgin olarak yükseltir. Nikotin yoksunluk belirtilerinin azalmasını sağlar. Tedaviye sigarayı bırakmadan önce başlanır, 7-14 gün içinde sigara bırakılır, tedavi 8 hafta sürer.

///
Vareniklin
Vareniklin (Champix) a4, ß2 subüniteleri içeren nöronal nikotinik reseptörlerin parsiyel agonistidir. Nikotinik reseptörlerden a4 ß2 subünitesini içerenler, nikotin bağımlılığı ve yoğun sigara içme isteği gelişiminde anahtar rol oynarlar. Vareniklin a4 ß2 reseptörleri uyararak nikotinik agonist etkileri ile nucleus accumbensden dopamin salınımını sağlar, izleyen dönemde vareniklin kullanırken nikotin alınsa bile dopamin salınımında artış olmaz (antagonist etki). Vareniklin agonist ve antagonist fonksiyonları ile nikotin bağımlılığını azaltırken yoksunluk semptomlarının ortaya çıkmasını engeller. Vareniklin kullanan olgular sigara içmeye devam ederken tedaviye günde 2 kez 1 mg dozu ile başlayarak, 7 gün bu dozda kullandıktan sonra 8. gün sigarayı bırakırlar ve tedaviyi 12 haftaya tamamlarlar. 

Vareniklin etkinlik çalışmaları 
Vareniklinin plasebo ile karşılaştırıldığı 5 çalışma ve bupropion ile karşılaştırıldığı 3 araştırma ve 1 plasebo kontrollü relaps önleme çalışması incelenmiştir. Vareniklin kullanan kişilerde 12 ay sigara içmeden kalma başarısı plasebo alan olgulara göre 3.22 kat (CI %95: 2.43 - 4.27), bupropion alan olgulara göre 1.66 kat (CI %95: 1.28 - 2.16) artmış olarak bulunmuştur. İlacın ana yan etkisi hafif ve orta şiddette bulantı olmakla birlikte Vareniklinin 12 haftadan uzun kullanıldığı 2 araştırmada ilacın iyi tolere edildiği ve uzun süreli kullanılabileceği saptanmıştır. Vareniklin kişinin uzun dönem sigara içmeden kalma olasılığını hiçbir farmakolojik destek almamış kişiye göre yaklaşık 3 kat artırmaktadır
 
Vareniklin kullanınımını tarif ederken nelere dikkat edeceğiz?
Vareniklinin kullanıcıları tarafından bildirilen en yaygın yan etkileri bulantı (%29), uykusuzluk (%15), anormal rüya görme (%12) ve baş ağrısıdır (%10).

Kontrendikasyonları – Etken maddeye ya da yardımcı maddelerden birine aşırı duyarlılık.

Depresyon ve Psikiyatrik hastalıklar – Depresyon ve anksiyete olasılığı artabilir, daha önce psikiyatrik hastalık hikayesi olan hastalarda bu konu dikkate alınmalıdır.

Vareniklin tedavisine sigara bırakılmadan önce başlanır, 
   • İlk 3 gün günde bir kez 0.5 mg
   • 4. günden itibaren günde iki kez 0.5 mg 
   • 7-14 gün arası günde iki kez 1 mg’a çıkılır ve hedef bırakma günü belirlenir. 
Tedavinin 7-14. günlerinde belirlenen bırakma gününde hasta sigarayı bırakır ve tedavi aynı dozda sürdürülür.

Günde iki kez 1 mg dozu, bırakma gününü takiben 12 hafta kullanılmalıdır
Nikotin replasman tedavilerinin aksine, hastalar vareniklin tedavisine sigarayı bırakmadan 1-2 hafta önce başlamalıdırlar. Sürekli tedavi için günde iki kez 1 mg vareniklin 6 aya kadar alınmalıdır.

Life Rewards davranışsal destek programı 
Vareniklin kullanıcılarına Life Rewards isimli bir sigara bırakma destek programı sunmaktadır. Hastanın bırakmaya hazırlık ve bırakma süresince adım adım takip edildiği bu programa katılım için telefon veya internet aracılığıyla ilaç kutusu üzerindeki kodun programda iletilmesi gerekmektedir.

ANIMSAYALIM: Vareniklin agonist ve antagonist fonksiyonları ile nikotin bağımlılığını azaltırken yoksunluk semptomlarının ortaya çıkmasını engeller. 12 ay sigara içmeden kalma başarısını plaseboya göre 3.22 kat, bupropiona göre 1.66 kat artırır. Tedaviye sigarayı bırakmadan önce başlanır, 8. gün sigara bırakılır, tedavi 12 hafta sürer. İyi tolere edilir.

///

İkinci seçenek farmakoterapiler nelerdir?

NRT, bupropion ve vareniklin sigara bırakma tedavisinde birinci seçenek ilaçlardır. Bunların dışında çeşitli çalışmalarda etkinliği gösterilmiş ikinci seçenek ilaçlar ve henüz araştırma aşamasında olan tedavi seçenekleri ise rimonabant, nikotin aşısı, klonidin ve nortriptilindir.

Rimonabant
Kannabinoid reseptör antagonisti olup beyinde iştah ve sigara içme isteğine neden olan spesifik reseptörlere bağlanarak bunları bloke eder. Hayvan deneylerinde kannaboid reseptör sisteminin, nikotinin santral sinir sistemi etkilerini kısmen etkilediği gösterilmiştir. Kannaboid reseptör sisteminin aktivasyonu nikotinin motivasyonel ve dopamin salgısı üzerine etkilerini aktive edebilmektedir. Nikotin replasman tedavilerine benzer etkinliği olmakla birlikte kilo alımının engellenmesinde daha etkili olduğu bulunmuştur. Hayvan deneylerinde kannaboid reseptör sisteminin nikotinin santral sinir sistemi etkilerini kısmen etkilediği gösterilmiştir. Kannaboid reseptör sisteminin aktivasyonu nikotinin motivasyonel ve dopamin salgısı üzerine etkilerini aktive edebilmektedir.

Yapılan çalışmaların analizinde rimonabantın 20 mg’lık dozunu alan olgularda bir yıl sigarayı bırakmış kalma oranı 1.61 (C.I %95: 1.12 - 2.30) kat fazla bulunurken 5 mg’lık dozu anlamlı bir etki göstermemiştir. Relaps önlemeye yönelik yapılan çalışmalarda ise rimonabantın 20 mg’lık dozunu alan olgularda, rimonabant 5 mg veya plasebo alanlarda sigarayı bırakmış kalma oranı 1.5 kat artmıştır. En sık görülen yan etkisi bulantı ve üst solunum yolu infeksiyonudur, ancak ciddi yan etki oluşma olasılığı düşüktür. Plasebo kontrollü çalışmada rimonabant kullanarak sigarayı bırakan grupda kilo alımının daha az olduğu görülmüştür. Ancak rimonabantı kilo kontrolü için kullanan kişilerde depresyona eğilim oluşması konusunda kaygılar vardır.

Nikotin Aşısı

Nikotin aşısı geliştirmeye yönelik çalışmalar devam etmektedir. Halen bilinen üç farklı grup aşının klinik çalışmaları sürdürülmektedir: Xenova (TA-NIC), Nabi (NicVAX) ve Cytos (Nicotine – Qbeta). Nikotin aşısı, nikotine karşı antikorların oluşmasını sağlayarak, nikotinin nöral reseptörlere ulaşıp sigara içimi ile ilgili etkilerini göstermesini engeller. Bu nedenle sigara içiminin etkilerini hissedemeyen olguda, sigarayı tekrar içme isteği yönündeki nikotin etkileri (reinforcement) azalmakta, bu durum sigara içme davranışında değişikliğe neden olmaktadır. Nikotin aşısı ile bağışıklanan olgularda, nucleus accumbensden nikotin ile indüklenen dopamin salınımının engellendiği görülmüştür. Bildirilen ön çalışma sonuçları aşının emniyetli, tolere edilebilir ve immüniteyi uyarıcı etkisi olduğu şeklindedir. Ancak aşının immünite üzerindeki etkisi kişisel değişkenlikler göstermektedir. Antikor yanıtının yüksek olduğu olgularda, plasebo ile karşılaştırıldığında, sigara bırakmış kalma başarısını artırdığı ve sigara tüketim miktarını anlamlı derecede azalttğı görülmüştür. Antikor yanıtının orta ve az düzeyde olduğu olgularda bu yanıtlar plasebodan farklı olmamaktadır. Nikotin aşısının sigara içmeye tekrar başlanmasını (relaps) engelleyebileceği yönünde bulgular vardır.

Nortriptilin
Trisiklik bir antidepresandır. Sigara bırakma tedavisi amacı ile kullanılan nortripitilinin major depresyon hikayesi olan/olmayan olgularda sigara bırakma başarısını artırdığına ve nikotin transdermal bant ile birlikte kullanımının tek başına bant kullanımına göre daha etkin olduğuna dair bir çalışma olmakla birlikte daha yüksek hasta popülasyonlu araştırmalara ihtiyaç vardır. Nortriptilinin en sık belirtilen yan etkileri taşikardi, bulanık görme, idrar retansiyonu, ağız kuruması, kabızlık, hipotansiyondur.

Klonidin
Alfa-2 nonadrenerjik agonist olan ve hipertansiyon tedavisinde kullanılan klonidinin, opioid ve alkol yoksunluk semptomlarını azalttığı görülmüştür. Sigara bırakma tedavisinde etkinliği tartışmalıdır. Ağır sigara içicilerde, sigara içmeden kalınan gün sayısını, plaseboya göre belirgin oranda azalttığı saptanmakla birlikte, bu konuda daha geniş çalışmalara ihtiyaç vardır.

///

Dersin hazırlanmasında faydalanılan kaynaklarICSI Guideline.Tobacco Use Prevention and Cessation for Adults, June 2004.
Henningfield, JE, Miyasato, K, Jasinski, DR. Abuse liability and pharmacodynamic characteristics of intravenous and inhaled nicotine. J Pharmacol Exp Ther 1985; 234
Benowitz, NL. Pharmacokinetic considerations in understanding nicotine dependence. Ciba Found Symp 1990; 152:186.
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. American Psychiatric Association, Washington, DC 1994
Richmond, RL, Kehow, L, de Almeida Neto, AC. Three year continuous abstinence in a smoking cessation study using the nicotine transdermal patch. Heart 1997; 78:617.
Daughton, DM, Fortmann, SP, Glover, ED, et al. The smoking cessation efficacy of varying doses of nicotine patch delivery systems 4 to 5 years post-quit day. Prev Med 1999; 28:113.
Silagy, C, Lancaster, T, Stead, L, et al. Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev 2004; :CD000146.
Molyneux, A. Nicotine replacement therapy. BMJ 2004; 328:454.
Joseph, AM, Norman, SM, Ferry, LH, et al. The safety of transdermal nicotine as an aid to smoking cessation in patients with cardiac disease. N Engl J Med 1996; 335:1792.
Nicotine replacement therapy for patients with coronary artery disease. Working Group for the Study of Transdermal Nicotine in Patients with Coronary artery disease. Arch Intern Med 1994; 154:989
Murray, RP, Bailey, WC, Daniels, K, et al. Safety of nicotine polacrilex gum used by 3,094 participants in the Lung Health Study. Lung Health Study Research Group. Chest 1996; 109:438
Kimmel, SE, Berlin, JA, Miles, C, et al. Risk of acute first myocardial infarction and use of nicotine patches in a general population. J Am Coll Cardiol 2001; 37:1297.
Nicotine replacement therapy for patients with coronary artery disease. Working Group for the Study of Transdermal Nicotine in Patients with Coronary artery disease. Arch Intern Med 1994; 154:989
Ford, CL, Zlabek, JA. Nicotine replacement therapy and cardiovascular disease. Mayo Clin Proc 2005; 80:652.
Hurt, RD, Sachs, DPL, Glover, ED, et al. A Comparison of sustained-release buproprion and placebo for smoking cessation. N Engl J Med 1997; 337:1195
Jorenby, DE, Leischow, SJ, Nides, MA, et al. A controlled trial of sustained-release bupropion, a nicotine patch, or both for smoking cessation. N Engl J Med 1999; 340:685.
Simon, JA, Duncan, C, Carmody, TP, Hudes, ES. Bupropion for smoking cessation: a randomized trial. Arch Intern Med 2004; 164:1797
Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Antidepressants for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1):CD000031.
Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Antidepressants for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1):CD000031.
Cahill K, Stead LF, Lancaster T. Nicotine receptor partial agonists for smoking cessation.Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1):CD006103. Review.)
Cahill K, Ussher M. Cannabinoid type 1 receptor antagonists (rimonabant) for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD005353.
Sigara Bırakma Tedavisi.Toraks Derneği Tütün ve Sağlık Çalışma Grubu. ttp://www.toraks.org.tr/sub/sigarahekim.pdf
Uzaslan E. Sigaranını bırakılmasında hekimin rolü ve sigara bırakma polikliniğine başvuran hastaya yaklaşım. Akciğer Arşivi 2003(4): 225-234
Uzaslan E. Sigarayı Bırakma Yöntemleri. Sürekli Tıp Eğitim Dergisi 2003 Cilt 12 Sayı 5: 166-171
A US Public Health Service Report. A clinical practice guideline for treating tobacco use and dependence. JAMA 2000; 283: 3244-54
Henningfield JE, Fant RV, Buchhalter AR, Stitzer ML. Pharmacotherapy for nicotine dependence. CA Cancer J Clin. 2005 ;55: 281-99
George TP, O'Malley SS. Current pharmacological treatments for nicotine dependence.Trends Pharmacol Sci. 2004; 25:42-8.
Foulds J. The neurobiological basis for partial agonist treatment of nicotine dependence: varenicline. Int J Clin Pract. 2006, 60:571-6.
Tonstad S, Tonnesen P, Hajek P, et.al.Varenicline Phase 3 Study Group. Effect of maintenance therapy with varenicline on smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA. 2006 5;296:64-71
Jorenby DE, Hays JT, Rigotti NA, et.al. ; Varenicline Phase 3 Study Group. Efficacy of varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation: a randomized controlled trial. JAMA. 2006, 5; 296:56-63.
Tonnesen P, Carrozzi L, Fagerstrom KO, et. al.  Smoking cessation in patients with respiratory diseases: a high priority, integral component of therapy. Eur Respir J. 2007 ;29 :390-417.
Wu P, Wilson K, Dimoulas P, Mills EJ. Effectiveness of smoking cessation therapies: a systematic review and meta-analysis. BMC Public Health. 2006 , 11; 6:300.